9月28日，以康立泰生物醫(yī)藥為第一作者單位發(fā)表的“The repeated administration of rhIL-12 for 14 weeks in rhesusmonkeys: A toxicity assessment”文章在《Journal of Applied Toxicology》雜志上正式見刊，影響因子IF為3.3。

白介素12（IL-12）通過促進(jìn)免疫系統(tǒng)內(nèi)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖而發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，已廣泛應(yīng)用于腫瘤免疫和急性放射綜合征的防治。然而，臨床試驗(yàn)已經(jīng)觀察到了與使用IL-12相關(guān)的全身毒性，這擱置了將其用作癌癥治療藥物的開發(fā)計(jì)劃。為了進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，有必要遵循國際協(xié)調(diào)委員會（ICH）、食品和藥物管理局（FDA）或國家醫(yī)療產(chǎn)品管理局（NMPA）等監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的非臨床安全性評價(jià)研究的相關(guān)指導(dǎo)原則，對反復(fù)使用IL-12的毒性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評估。

本研究根據(jù)ICH S9《抗癌藥物非臨床評價(jià)指南》中概述的建議，整合了最近的非臨床和臨床療效和安全劑量，以及IL-12的固有生物學(xué)屬性，建立了三種不同的給藥劑量方案（低、中、高劑量），為臨床試驗(yàn)提供全面的參考數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，中劑量組和高劑量組的一些動物表現(xiàn)出稀便、活性降低和貧血等癥狀，中劑量組和高劑量組的肝功能指標(biāo)（AST和TBIL）有短暫性升高。但這些變化在恢復(fù)期被逆轉(zhuǎn)。各種免疫因子，如免疫球蛋白、補(bǔ)體和T淋巴細(xì)胞亞型，顯示出與rhIL-12藥理作用相關(guān)的變化。此外，恒河猴對rhIL -12表現(xiàn)出明顯的免疫原性反應(yīng)，但未觀察到免疫毒性。

毒理動力學(xué)結(jié)果顯示，首次給藥后皮下注射rhIL-12呈現(xiàn)基本的線性藥代動力學(xué)特征，但有趨于飽和的趨勢。最后一次給藥后，由于抗體的產(chǎn)生，在任何劑量組的血漿中均未檢測到rhIL-12。因此，恒河猴皮下注射rhIL-12三個(gè)月時(shí)，NOAEL為0.5μg/kg，HNSTD為7.5μg/kg，毒性的主要靶器官為造血系統(tǒng)和肝臟。然而，這些效果是短暫且逐漸減弱的，并在給藥中后期恢復(fù)。

以上研究結(jié)果表明，在恒河猴體內(nèi)重復(fù)注射rhIL-12三個(gè)月后，除中、高劑量組的一些動物出現(xiàn)一過性便秘、活動度降低、一過性貧血和肝功能指標(biāo)升高外，未觀察到與給予rh IL-12相關(guān)的明顯病理變化。即使在獼猴體內(nèi)的劑量是有效實(shí)驗(yàn)中確定的有效劑量的150倍，也沒有明顯的毒性反應(yīng)。另一方面，本實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了反復(fù)給予rhIL-12并未顯著提高干擾素-γ水平（一些研究將IL-12的全身毒性主要?dú)w因于干擾素-γ的誘導(dǎo)）。

本研究展現(xiàn)了IL-12良好的安全性，為今后IL-12的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供了基礎(chǔ)，并有可能探索更廣泛的治療應(yīng)用。