目前，全球由于新發(fā)現(xiàn)以及經(jīng)過變異再次出現(xiàn)的呼吸道病毒感染對經(jīng)濟和人們的生活產(chǎn)生了巨大的威脅。例如2019年末出現(xiàn)的covind-19，目前流行的甲流等。當呼吸道感染病毒后，機體會啟動一系列的反應來清除病毒，保護自身。然而，失調(diào)的宿主免疫反應可能會引起嚴重的急性疾?。毙院粑狡劝Y等），阻礙其后期修復并產(chǎn)生后遺癥（肺纖維化）；除此之外由于病毒的致病變異也能夠逃脫疫苗或由感染引起的預先存在的免疫力。通過更好的了解宿主的抗病毒反應、免疫病理反應，可以為我們對治療呼吸道感染以及其后的自身恢復的藥物指明方向，提供新思路。

2023年1月19日刊登在Annual Review of Immunology上的文章以甲流（IAV）及Covind-19感染為例對其免疫反應，致病機制等進行了闡述。失調(diào)（延遲、夸大或延長）宿主反應會導致嚴重的急性宿主發(fā)病率，而且還會導致功能障礙修復和隨后的慢性后遺癥。

圖1  呼吸道病毒感染期間宿主的抗病毒和病理反應

先來看宿主的抗病毒反應，如圖1所示肺上皮細胞識別外來病毒，啟動宿主免疫，誘導抗病毒干擾素以及促炎細胞因子分泌，消滅病毒。肺泡巨噬細胞也可識別吞噬病毒，進一步招募以及刺激monocytes, monocyte-derived macrophages, dendritic cells, NK cells, neutrophils,消滅受感染的細胞。Dendritic cell 識別病毒抗原后遷移引流至淋巴結(jié)激活T細胞，抗病毒反應主要由CD4+ T helper cells and CD8+ cytotoxic T cells介導；CD4+T細胞協(xié)調(diào)B細胞反應也可產(chǎn)生中和抗體消除病毒。但是肺組織內(nèi)過度的機體免疫反應就會使肺結(jié)構(gòu)和功能受損。如圖1（右）肺組織內(nèi)過度的機體免疫反應會導致炎癥免疫細胞的積累，包括 HIF-1α-expressing alveolar macrophages, monocytes, neutrophils, CD4+ T cells, and hyperactivated CD8+ T cells。這些炎癥免疫細胞在肺部的積累，觸發(fā)失調(diào)的干擾素反應和促炎細胞因子的過量產(chǎn)生，導致彌漫性肺泡損傷、全身炎癥狀態(tài)和血栓形成，進一步導致組織損傷甚至宿主死亡。從這也可以看出流感以及 COVID-19 疾病的嚴重性和不良臨床后果通常是由于旺盛的機體免疫反應，與病毒載量高低關系不大?，F(xiàn)在治療的用藥思路，往往在患者的急性疾病發(fā)病期通過平衡其由于抗病毒產(chǎn)生的過度的免疫反應，有效的清除病毒，而不引起肺組織結(jié)構(gòu)的損害。

例如，由輝瑞公司研發(fā)的小分子藥物奈瑪特韋片/利托那韋片于2021年12月美國批準上市，其適用于發(fā)病5天以內(nèi)（窗口期）的輕型以及普通型并伴有重癥高風險的人，奈瑪特韋片主要通過對新型冠狀病毒蛋白酶活性產(chǎn)生抑制，阻礙病毒復制；利托那韋片是HIV蛋白酶抑制劑，對新冠病毒無效果但其可以延緩利托那韋片的分解，使其在體內(nèi)維持較高濃度，聯(lián)合使用效果良好。但對于錯過窗口期治療發(fā)展為重癥肺炎，甚至于由于炎癥風暴（cytokine storm）已引起急性全身炎癥反應患者，臨床上多使用通過糖皮質(zhì)激素抑制過多的免疫細胞活化以及細胞因子的產(chǎn)生。目前也有針對于升高的細胞因子進行精準靶向治療的抗體藥物，如EUSA pharam公司開發(fā)的司妥昔單抗主要作為白介素6的抑制劑、Humanigen,Inc.正申請上市的Lenzilumab主要作為GM-CSF的抑制劑等，通過免疫機制我們知道細胞因子是抗病毒的關鍵，也是引起機體過度反應和嚴重并發(fā)癥的原因，如何平衡精準治療也是我們開發(fā)細胞因子相關治療藥物亟待解決的問題。還有經(jīng)過治療后由于留有嚴重后遺癥的患者如肺纖維化，目前臨床上無法治愈，只能減輕患者癥狀，延緩病情，留給我們醫(yī)藥研發(fā)的難題等著我們一一攻克。

雖然疫情結(jié)束，疫苗開發(fā)以及窗口期的治療為患者帶來福音，但如何應對危重癥以及攻克慢性后遺癥對患者帶來的傷害，仍是我們待解難題。

參考資料：

1.Host Recovery from Respiratory Viral Infection. Xiaoqin Wei, Harish Narasimhan, Bibo Zhu, and Jie Sun1,Annu. Rev. Immunol. 2023. 41:277–300；

2.藥物數(shù)據(jù)均來自智慧牙www.allalytics.zhihuiya.com